خوش آمدید به شانگهای مریا مهندسی دارویی و پروژه‌های محدوده، شرکت محدوده

info@marya.cn

مریا

خبرهای شرکت

اطلاعات صنعتی

پنج نگرانی در کنترل فرآیند تولید آسپتیک

2022-06-06

متن اصلی

مریا

داروهای عفونی اغلب به داروهایی اشاره می‌کنند که بدون حضور میکروارگانیسم‌های زنده هستند. عفونی، بدون پیروژن یا اندوتوکسین باکتریایی و بدون ذرات غیرقابل حل در محلول، با خلوص بالا. تأمین کیفیت عفونی برای محصولات دارویی عفونی، به کنترل و جلوگیری از آلودگی با میکروب‌ها، ذرات و پیروژن‌ها متمرکز است.

پیوست استریلیته EU GMP ذکر می‌کند که مدیریت خطرات کیفی باید به طور کامل در تولید داروهای استریل اعمال شود. اصل فرآیند تولید آسپتیک این است که اصول کنترل آسپتیک باید در تمام مراحل رعایت شود و از زمان ورود مواد اولیه برای تولید به منطقه تولید انجام گیرد. همچنین، در فرآیند انتقال مواد، عملیات ضدعفونی و پیش‌پالایش باید به خوبی انجام شود. از پیوست جدید استریلیته مشاهده می‌شود که نظارت‌ها به تدریج بیشتر به امنیت و ثبات استفاده از داروهای استریل توجه می‌کنند. جلوگیری از آلودگی در فرآیند تولید کلید رسیدن به استریلیته و مهم‌ترین بخش فرآیند داروسازی است.
                            
داروهای عفونی اغلب به داروها اشاره می‌کنند که در آنها حضور میکروارگانیسم‌های زنده وجود ندارد. عفونی بودن، عدم وجود پیروژن یا اندوتوکسین باکتریایی و ذرات غیرقابل حل، همراه با خلوص بالا است. تأمین کیفیت عفونی برای محصولات دارویی عفونی، به کنترل و جلوگیری از آلودگی میکروبی، ذراتی و پیروژنی متمرکز می‌شود. این فرآیند شامل طراحی سازمانی، تجهیزات، روش‌ها و عملیات کلیدی است که تولید پیوسته و ثابت داروهای معیار را تضمین می‌کند، خطرات در فرآیند تولید دارو را به حداقل می‌رساند و از آلودگی، تداخل عبوری، اشتباهات و سوء تفاهم‌ها جلوگیری می‌کند.
 

زیرا، این متن تفهیم شخصی نویسنده درباره فرآیند تولید آنیستک است؛ جهت استفاده همکاران، لطفاً نواقص را انتقاد و اصلاح کنید.

نگرانی ۱: فرآیند پاکسازی و فیلتراسیون

در مورد فرآیند فیلتراسیون عفونی‌سازی، روش متداول و غیرمنطقی این است که پس از رسیدن داروی مایع به مخزن بافر ماشین پرکنی پس از فیلتراسیون عفونی‌سازی دو مرحله‌ای، درب تنفسی مخزن سطح بالای داروی مایع تجهیز نشده باشد یا تست سالمیت آن انجام نشده باشد. این موضوع منجر به فقدان کنترل مؤثر می‌شود.

این نوع طراحی می‌تواند منجر به آلودگی میکروارگانیسم‌ها در مخزن بالا رفته شود. فرآیند فیلتراسیون ضد عفونی کردن شامل دو جنبه است: هدف و نتیجه؛ یعنی هدف از یک مرحله خاص از فرآیند فیلتراسیون، عفونی سازی است، و بر اساس الزامات فرآیند، مایع پس از فیلتراسیون، مانند محصولات، مایعات تغذیه‌ای، محلول‌های بافر یا حتی میکروارگانیسم‌های موجود در هوا، باید کاملاً حذف و مسدود شود. بنابراین، مایع تغذیه‌ای فیلترشده باید از وجود میکروارگانیسم‌های زنده پاک باشد. در نتیجه، این نوع فیلتراسیون «فیلتراسیون ضد عفونی» نامیده می‌شود، و فیلتر استفاده شده نیز باید یک فیلتر با درجه ضد عفونی باشد. همچنین، موقعیت نصب فیلتر، اطلاعات مربوط به فیلتر، روش آزمون سالم بودن فیلتر، آزمون سالم بودن و ضبط آن قبل و بعد از فیلتراسیون، تعویض، ضدعفونی یا عفونی سازی فیلتر، و همچنین نحوه عملیات پس از تشخیص نقص در فیلتر، موضوعاتی هستند که باید مورد توجه قرار گیرند.

برای مثال دیگر، در تولید انواع بزرگ محلول‌های ورودی، از فیلتر ۰/۲۲ میکرومتری یا ۰/۴۵ میکرومتری به طور کلی پیش از فرآیند عصاره‌گیری نهایی استفاده می‌شود. اگرچه هدف از استفاده آنها عصاره‌گیری باعث عفونت‌زدا شدن است، اما لازم نیست مواد فیلترشده کاملاً عاری از میکروارگانیسم باشند؛ بلکه تنها الزام بر این است که پس از فیلتراسیون، بار میکروبی ماده وارداتی کمتر از مقدار مشخصی باشد، مثلاً ۱۰ سانتی فرم در ۱۰۰ میلی لیتر، و همچنین حضور باکتری‌های مقاوم به حرارت وجود نداشته باشد. بنابراین، این مرحله از فیلتراسیون به صورت دقیق «فیلتراسیون کاهش بار زیستی» نامیده می‌شود، نه فیلتراسیون عصاره‌گیری باعث عفونت‌زدا.


نگرانی ۲: مدیریت تجهیزات تولید

►آیا کیفیت هوا چگال شده و خلوص گاز اینرس در تماس مستقیم با دارو در طول تولید تأیید شده است و آیا به Anforderungen der aseptischen Produktion پاسخ می‌دهد؛

►آیا مدیریت دستگاه‌های استریلیزاسیون و خشک کنندگی با روش تابش گرمای خشک یا رطوبت گرم در جای خود قرار دارد، آیا سنسور یا کنترلر دمایی کالیبره شده است و آیا سنسور دمایی آسیب دیده و به موقع تعمیر می‌شود؛

► آیا تجهیزات خشک‌سازی با روش یخ‌زدایی دارای دستگاه ثبت اتوماتیک است یا خیر؛

►آیا ضبط‌های اتوماتیک دستگاه‌های پخت خشک و رطوبتی و تجهیزات خشک‌سازی با فریز برای مدت کافی ذخیره می‌شوند؛

►با استفاده از یک خط تولید پیوسته، یا یک ماشین واحد برای پاتینگ...

مدیریت ناکافی تجهیزات مرتبط با تولید می‌تواند خطر آلودگی را ایجاد کند.


نگرانی ۳: پاکسازی و ضدعفونی کردن تجهیزات پس از تولید

►پس از پایان و تمیز کردن هر بسته تولید، باید اثر تمیزکاری این بار تأیید شود؛

►مدت طولانی‌ترین تولید در فرآیندهای کلیدی در تولید آسپتیک (زمان تمیزکاری پس از پایان تولید، طولانی‌ترین زمان نگهداری پس از تمیزکاری تجهیزات تا تولید) باید بررسی و به عنوان راهنمای تولید استفاده شود؛

► پاکسازی، ضدعفونی یا استریل‌سازی مناطق عملیاتی کلیدی و تجهیزات تولیدی باید با SOPهای مربوط به پاکسازی و ضدعفونی دقیق، مشخص و قابل اجرا انجام شود؛ در مورد پاکسازی CIP، پارامترهای عملیاتی باید مشخص باشند و پارامترهای پاکسازی نیز باید بررسی شوند. ویژگی‌های محصول برای طراحی پارامترهای پاکسازی مورد استفاده قرار می‌گیرد و فرآیند پاکسازی معمولاً شامل چندین مرحله است.

►هر گام در این فرآیند وظیفه‌ای دارد و مجموعه‌ای از پارامترها وجود دارد که در محدوده‌های تعیین شده کنترل می‌شوند تا حذف موثر آلودگی (و عوامل تمیزکننده) تضمین گردد. جزئیات فرآیند تمیزکاری ممکن است بین گونه‌ها و بین فرآیندها متفاوت باشد. پارامترهای کلیدی باید قابل تنظیم باشند، از جمله زمان، دما، فشار، نرخ جریان و غیره.


تمرکز ۴: سیستم آب

در شرکت‌های داخلی نواقص رایجی وجود دارد و طراحی سیستم آب به صورت غیرمنطقی انجام شده است. من لوله‌های موجود در طبقه میانی را دیده‌ام که به شکل «چند» معکوس قرار گرفته‌اند. این وضعیت، الزامات خالی‌سازی کامل با نیروی گرانشی را برآورده نمی‌کند. هنگامی که سیستم متوقف شود، آب راکد باقی می‌ماند و بنابراین خطر آلودگی میکروبی بسیار بالا خواهد بود.

برخی نقاط آب پس از شیر به خط لوله متصل هستند، و برخی نقاط آب تجهیزات نیز با استفاده از یک شیر هوایی که توسط تجهیزات کنترل می‌شود، پس از نقطه اصلی آب اضافه شده‌اند. در همین شرایط، دستگاه سنجش سطح مخزن در قسمت پایینی مخزن نصب شده است. وقتی مخزن خالی می‌شود، آب موجود در دستگاه سنجش سطح قابل خالی کردن نیست.

به این ترتیب، الزامات «سه‌بعدی» که ما مورد نیاز داریم، برآورده نخواهند شد. این موضوع به رشد و تکثیر میکروارگانیسم‌ها منجر می‌شود. علاوه بر این، موقعیت نصب نقطه تشخیص دما در سیستم گردش آب تزریقی غیرمنطقی است و نمی‌تواند نشان دهد که آیا سیستم واقعاً حالت گردشی بالای 70 درجه سلسیوس را حفظ می‌کند یا خیر؛ همچنین، اندازه‌گیری اندوتوکسین باکتریایی در نقاط استفاده کلیدی آب تزریقی انجام نمی‌شود.


تمرین ۵: مدیریت فرآیند تولید عفونی

►در فرآیند تولید باید اقدامات فنی یا مدیریتی مناسب برای جلوگیری از آلودگی و آلودگی متقابل اتخاذ شود؛

►عملیات تولید محصولات مختلف در منطقه تمیز باید به طور دقیق از هم جدا شده و تمام مواد، تجهیزات اصلی تولید و اتاق‌های مورد استفاده باید علائم وضعیت داشته باشند؛

► تعداد کل افراد واردشونده به منطقه تمیز باید کنترل شود، و شرایط بهداشتی نیروها و لباس‌های کاری تمیز نیز باید زیر نظر قرار گیرد؛

►مواد وابزارهای واردشده به منطقه تمیز باید مورد درمان تصفیه‌ای متناسب قرار گیرند، از جمله ضدعفونی سطح، نورپردازی با لامپ فرابنفش و انتقال پراکندگی هیدروژن پراکسید (VHP). روش درمان باید مورد بررسی قرار گرفته و مطابق با الزامات استفاده در منطقه تمیز باشد؛

►ابزارها و لوازمی که پاکسازی و عفونی‌سازی شده‌اند باید دوره استفاده معتبر داشته باشند؛ ابزارهای پاکسازی محصولات غیر-به طور نهایی عفونی‌سازی شده باید قبل از ورود به منطقه عملیات آنژنیک، پردازش یا عفونی شوند و پس از استفاده، باید به موقع خارج شوند.

►داروهای ضد عفونی که در مناطق تولید آسپتیک استفاده می‌شوند باید به طور عفونی فیلتر شده یا از طریق سایر روش‌ها به حالت آسپتیک درآورده شوند، مدت اعتبار آن‌ها باید مشخص باشد و مواد تمیزکننده و ضد عفونی کننده استفاده شده نباید بر کیفیت محصولات تأثیر بگذارند؛

►محصول مورد عفونی‌سازی و محصول عفونی‌شده باید به طور واضح از هم تشخیص داده شوند، و تدابیری برای جلوگیری از اشتباه وجود داشته باشد.


در نهایت، سوابق تولید انبوه باید به موقع، دقیق و کامل باشند و بتوانند پارامترهای اصلی فرآیند کنترل تولید و روند اصلی عملیات تولید را منعکس کنند تا فرآیند تولید محصول قابل ردیابی باشد.

ثبت اصلی ضدعفونی یا منحنی باید به ثبت بسته اضافه شود؛

فرآیند تولید باید به‌اندازه‌ای باشد که الزامات تأییدشده فرآیند تولید را برآورده سازد، و تولید را با رعایت دقیق پارامترهای فرآیند تأییدشده سازماندهی نماید.