خوش آمدید به شانگهای مریا مهندسی دارویی و پروژه‌های محدوده، شرکت محدوده

info@marya.cn

مریا

خبرهای شرکت

اطلاعات صنعتی

پرسش‌های فنی رایج در زمینه تزریق در تحقیقات و اعتبارسنجی فرآیند (۲)

2021-04-20

متن اصلی

مریا

پرسش‌های فنی رایج در مورد تزریق در تحقیقات و اعتبارسنجی فرآیند (۲)

پرسش‌ها و پاسخ‌ها ————————————————————————————————————————————

۲۱. آیا می‌توانم درباره روش آزمایشی برای سطح آلودگی و مقاومت حرارتی (D Value) میکروارگانیسم‌ها قبل از پخت‌وپز بپرسم؟
الف: سطحی که در آن فیلتراسیون غشایی انجام می‌شود، معمولاً آلودگی میکروبی را جذب می‌کند و سپس به سطح محیط جامد منتقل شده، پرورش یافته و شمرده می‌شود. حجم فیلتراسیون و تعداد میکروارگانیسم‌های جذب‌شده باید با دقت تعیین شود تا نرخ کشف کافی (yield فیلتراسیون کافی) و قابلیت شمارش (تعداد زیادی از میکروارگانیسم‌های جذب‌شده که قابل شمارش هستند) تأمین گردد.


۲۲. چگونه میزان واکنش را بر اساس D Value محاسبه کنید؟
الف: محاسبه مقدار واکسیناسیون اسپور Ni＝10Do(lgNo+6)/Di
نی عدد واکسن‌های جریان‌زاها با شاخص زیستی است؛ نی محدوده میکروارگانیسم‌های آلوده پیش از گرم‌درمانی است؛ دو حداکثر مقدار قابل‌قبول D برای میکروارگانیسم‌های آلوده است؛ دی مقدار D جریان‌زاها و جریان‌زاها مقاوم به گرما است.


۲۳. برای محصولات پایانی که با روش احتمال باقیمانده عاری از میکروارگانیسم‌ها تصفیه می‌شوند، اگر قبل از پختن میزان میکروارگانیسم هر بخش محدود شود و زمان آزمایش حد مجاز ۷۲ ساعت باشد، در حالی که دوره تولید مستمر واقعی خیلی کوتاه‌تر از ۷۲ ساعت است، آیا نتیجه آزمایش فقط به عنوان یک مرجع برای سطح تضمین عفونت‌زدایی محصول تصفیه‌شده در نظر گرفته می‌شود؟
A: مشخص است که نتیجه آزمایش محتوای میکروارگانیسم‌ها پیش از فرآیند sterilization به شدت از فرآیند تولید عقب‌تر است و منظور از آن، کنترل میانی بسته حاضر محصولات نیست.
اهمیت بازرسی: اول، برای ارزیابی سطح تضمین عفونت‌زدایی این بسته محصولات؛ دوم، پس از جمع‌آوری طولانی‌مدت داده‌های محتوای میکروبی مربوط به چندین بسته قبل از فرایند عفونت‌زدایی، امکان ارزیابی کامل وضعیت آلودگی میکروبی هر مرحله از سیستم تولید قبل از عفونت‌زدایی فراهم می‌شود. این موضوع نشان می‌دهد که آیا سیستم تولید قادر است به طور موثر میزان آلودگی میکروبی را در سطح مناسب کنترل کند یا خیر و آیا نیاز به بهبود وجود دارد.


۲۴. آیا می‌توانم درباره روش مطالعه گونه‌ها و تعداد میکروارگانیسم‌ها، تجهیزات لازم و همچنین اگر روش احتمال باقیمانده اتخاذ شود، آیا تعیین سطح میکروارگانیسم‌ها در فرآیند تولید ضروری است و در صورت اجرای آن، هزینه چقدر افزایش خواهد یافت، سؤال کنم؟ به عنوان یک تولیدکننده بزرگ محصولات ایِنفیوژن، آیا نیاز به ایجاد آزمایشگاه مخصوص میکروبیولوژی برای تشخیص سطح آلودگی میکروبی پس از عرضه قبل از فرایند غیرفعال‌سازی با روش احتمال باقیمانده وجود دارد؟
الف: میزان آلودگی میکروبی، یعنی مقدار آن، می‌تواند طبق روش آزمایش حد میکروبی در فارماکوپئی بررسی شود؛ گونه‌های میکروبی نیز می‌توانند به ترتیب از جنبه‌های زیر شناسایی شوند:
1) شکل ظاهری کلونی را با چشم غیر مسلح مشاهده کنید؛
۲) مورفولوژی میکروسکوپی و قابلیت حرکت
۳) آزمایش بیوشیمیایی کلی: رنگ‌آمیزی گرم یا آزمایش KOH ۳٪؛
٤) شناسایی بیوشیمیایی (یعنی آزمون API) برای تشخیص گونه‌ها
هنگام استفاده از روش احتمال باقیمانده، باید سطح آلودگی میکروبی محصول قبل از پخت و گرم شدن آن شناسایی شود، از جمله آزمون جوشاندن باکتری‌های آلوده (مثلاً در دمای 100 درجه سانتیگراد به مدت 15 دقیقه) و شمارش میکروبی.
آزمایشگاه میکروبیولوژیکی برای تولیدکنندگان اینژکشن ضروری است و وظایف اصلی آن باید شامل آزمون حد میکروبی مواد اولیه و کمکی، آزمون آلودگی میکروبی پیش از sterilization، آزمون آسپتیک محصول، آزمون اندوتوکسین باکتریایی، و نظارت فعال بر محیط تولید (شامل شمارش ذرات هوا، باکتری‌های شناور و باکتری‌های رسوبی) باشد. آزمایشگاه‌هایی که دارای شرایط لازم هستند، همچنین می‌توانند کارهای زیر را انجام دهند: تشخیص میکروارگانیسم‌ها (توصیه می‌شود آزمایشگاه مرکزی گروه این کار را انجام دهد)، کالیبراسیون شاخص‌های بیولوژیکی (به عنوان مثال تعیین مقادیر D)، و توصیه می‌شود آزمایشگاه مرکزی گروه شرکت این کار را انجام دهد.


۲۵. آیا برای روش فرآیند بیش از حد گرم‌کننده ضرورت تأیید فرآیند وجود دارد؟ تفاوت بین فرآیند تحقیق و توسعه محصول و فرآیند تأیید در تولید واقعی روش احتمال باقیمانده چیست؟
ج: البالطبع، تأیید ضروری است. ماده 83 از پیوست CGMP اتحادیه اروپا: تمام فرآیندهای ستیریلیزاسیون باید تأیید شوند. روش احتمال باقیمانده طراحی فرآیند ستیریلیزاسیون است که خود نیازمند تأیید و تأیید مجدد است.


۲۶. آیا روش بیش از حد سختگیرانه مطمئن است که نیازی به آزمایش‌های چالش میکروبی نیست؟
الف: معنای روش کشنده بیش از حد این است که تعداد میکروارگانیسم‌ها در محصول با 12 لگاریتم کاهش یافته و آزمون چالش میکروبی نشان می‌دهد که احتمال باقیمانده میکروارگانیسم‌ها از 10⁻⁶ فراتر نمی‌رود؛ بنابراین، روش کشنده بیش از حد نمی‌تواند آزمون‌های چالش میکروبی را انجام دهد.


۲۷. آیا محصول نهایی پس از عفونی‌سازی مورد تأیید، به بررسی جداگانه تجهیزات هر یک از انواع درخواستی برای ثبت قرار می‌گیرد؟ آیا امکان دارد که تنها یک بار تجهیزات مورد بررسی قرار گیرند و سایر انواع به صورت مشترک استفاده شوند؟ آیا می‌توان اطلاعات تأیید تجهیزات را فقط به عنوان مرجع مستندات، به جای اینکه به اطلاعات تأیید انواع متصل شود، ذخیره کرد؟
الف: محصول پایانی عفونی‌سازی نیازی به بررسی جداگانه برای هر گونه مورد درخواست ثبت ندارد. اگر گونه ثبت‌شده شرایط عفونی‌سازی مشابه یا کمتری را اتخاذ کند، تنها می‌توان بررسی تجهیزات را تحت شرایط عفونی‌سازی با دما بالاتر انجام داد؛ همچنین باید داده‌های بررسی تجهیزات برای شرایط عفونی‌سازی گونه به داده‌های بررسی گونه اضافه شود.


۲۸. آیا می‌توان فرآیند پاکسازی شکل دارویی غیرحلال، نیمه‌جامد یا پودری اینژکشن را با محاسبه مقداری مشابه F0 برآورد کرد؟ آیا می‌توانید SAL را محاسبه کنید؟ ضوابط دقیق چیست؟
ج: نمی‌توان، اما می‌توان SAL را محاسبه کرد. به درخت تصمیم‌گیری برای انتخاب فرآیند پالسیزاسیون EU مراجعه کنید.


۲۹. در مورد آزمون پر کردن محیط کشت، باید برای خط تولید یا برای محصولات اعلام شده (هر محصول باید در سه بار تأیید شود) انجام شود، می‌توانم بپرسم؟
آیا امکان بررسی خط تولید جایگزین آزمون پر کردن محصول اعلام شده (از نوع مشابه) است؟
(2) چه نوع ماده‌ای می‌خواهید، تیوگلیکولات و مارتین اصلاح‌شده؟
(3) آیا سه بار انجام آزمون پرکننده برای شرایط مختلف بسته‌بندی در بازرسی GMP الزامی است؟
الف: (1) آزمایش پر کردن متوسط محیط کشت باید بر اساس انواع محصولات، مشخصات بسته‌بندی و شکل‌های بسته‌بندی انجام شود. به عنوان مثال، اگر محصول یک اینژکشن پودری باشد، آزمایش پر کردن متوسط محیط کشت معمولاً ابتدا با پر کردن محیط مایع انجام می‌شود، سپس پودر عفونی محصول شبیه‌سازی‌شده (مانند پودر عفونی PEG) را پر می‌کنند؛ در صورتی که محصول یک اینژکشن عفونی یا اینژکشن پودری خشک شده باشد، فقط نیاز است محیط مایع را پر کنند. همچنین، اگر مشخصات بسته‌بندی 2 میلی‌لیتر، 5 میلی‌لیتر یا 10 میلی‌لیتر باشد، حتی اگر یک محصول یکسان باشد، همچنان باید آزمایش پر کردن متوسط محیط کشت خود را انجام دهد. در صورتی که بسته‌بندی به صورت فلزی یا شکل‌های دیگر (مانند سرنگ پیش‌پر شده یا آمپول) انجام شود، آزمایش‌های پر کردن متوسط محیط کشت باید به طور جداگانه انجام شود زیرا خطوط تولید متفاوتی استفاده می‌شود.
در کار مخصوص، با توجه به اینکه آزمایش پر کردن شبیه سازی رسانه در واقع یک بررسی منظم خط تولید کلی است، که شامل تجهیزات تولیدی، محیط و عملکرد نیروی انسانی و غیره می‌شود؛ اگر آزمایش پر کردن شبیه سازی رسانه با بدترین شرایط انجام شود، یعنی زمانی که بطری بزرگ‌ترین حجم داشته، سرعت پر کردن آن کندترین باشد، تعداد نیروی انسانی حداکثر و زمان اجرای آن طولانی‌تر از زمان عادی تولید باشد، در این صورت می‌توان آزمایش پر کردن شبیه سازی رسانه هر محصول و هر مشخصه را بدون نیاز به انجام آن انجام داد. اما اگر شرایط بدترین حالت نباشد، باید بر اساس محصول خاص انجام شود.
(2) متوسطهای گسترده‌نمای عموماً برای ترویج رشد باکتری‌های گرم-مثبت، گرم-منفی، قارچ‌ها و موشک‌ها استفاده می‌شوند؛ به عنوان مثال، متوسط سویا تریپتون. همچنین، متوسطهای هوای بی‌هوایی تنها در شرایط خاص مورد استفاده قرار می‌گیرند.
(3) تنها در زمان اولین بررسی، هر یک از شرایط سه آزمون متوالی پر کردن با شبیه‌سازی متوسط را مطلوب دارد، که پس از آن دو بار در سال و هر بار یک دسته از آزمون‌های پر کردن با شبیه‌سازی متوسط انجام می‌شود.


۳۰. آیا مشاهده اثر عفونت‌زدایی فیلتر در روند ضدعفونی و نصب در آزمون پر کردن متوسط، پس از عفونت‌زدایی متوسط، قبل از پرکردن و سپس فیلتراسیون از طریق غشای فیلتر، قابل انجام است؟
الف: آزمایش پر کردن با میانگین، بررسی درجه تضمین ضد عفونی تمام گام‌ها، از جمله فیلتراسیون ضد عفونی است. توصیه می‌شود که ماده متوسط آماده و مستقیماً در فرآیندهای فیلتراسیون ضد عفونی و پرکردن بعدی استفاده شود. در عمل، باید به دقت از حالت مسدود شدن فیلتر توسط ذرات غیرقابل حل جلوگیری شود.


۳۱. چند بار در هر سال آزمایش‌های پرکننده متوسط دوبار در سال بازگشت اعتبار می‌یابند؟
الف: برای بازپذیری سالانه یک محصول، روش معمول این است که دو بار در سال، هر بسته، آزمون‌های پرکردن متوسط انجام شود.


۳۲. مدت زمان کشت عفونی در نسخه سال ۲۰۰۵ فارماسوپئیا چین به ۱۴ روز تغییر یافته است. آیا پس از شبیه‌سازی و پر کردن محیط، تمدید آزمایش کشت در دو دما نیز ضروری است؟
الف: مجموع زمان کشت باید کمتر از 14 روز نباشد. این زمان می‌تواند به دو دما (22.5 درجه و 32.5 درجه) برای حداقل 7 روز تقسیم شود، یا به یک دما (22.5 درجه) برای کشت مستقیم.


۳۳. لطفاً توضیح دهید که چه روش آماری مورد استفاده قرار گرفته و نحوه محاسبه جدول چگونه است.
الف: توضیحات دقیق فرمول محاسبه می‌تواند به «راهنمای ارزیابی تولید دارو (سال 2003)» که توسط اداره نظارت بر ایمنی دارو و مرکز اداره اسناد دارویی سازمان غذا و داروی دولت چین منتشر شده است، مراجعه شود. صفحه 258 از این کتاب.
دو روش محاسبه وجود دارد. یکی استفاده از فرمول تقریبی توزیع پواسون است، که عبارت است از: P(X > 0) = 1 - e^(-Np) > 0.95، جایی که P محدوده اطمینان، N تعداد بطری‌ها یا بسته‌های شبیه‌سازی‌شده و 0.1% (احتمال آلودگی) است.
روش دیگر فرمول بینومیال دقیق‌تر است، یعنی P(X>0) = 1 - (1 - X)، جایی که P محدوده اطمینان، N تعداد بطری‌ها یا بسته‌بندی‌ها و 0.1% (احتمال آلودگی) است.
در صفحه 259 کتاب، جدولی در مورد رابطه بین مقدار بسته‌بندی شبیه‌سازی‌شده، مقدار آلودگی و احتمال آلودگی در یک بسته‌بندی شبیه‌سازی‌شده با حد اطمینان 95٪ آمده است.


۳۴. در فیلم پنجاه و نهم صفحه ۷۲ دست‌نوشته، ذکر شده است که تفاوت‌های موجود در روش‌های پر کردن ماده، در شباهت‌ها و تفاوتهای موجود در احراز صحت فرآیند اینژکشن‌های پودری، اینژکشن‌های پودر خشک شده با روش لیز-دراي و اینژکشن‌های حجم کم عمدتاً در چه مواردی، چگونگی، جایگاه و از کجا تا کجا قرار دارد؟
الف: برای تزریق پودر عفونی، شکل پر کردن رسانه ویژگی خاصی دارد؛ اگر بخواهید پودر عفونی شبیه‌سازی شده تهیه کنید، پس از بسته‌بندی، با استفاده از سرنگ مایع رسانه را به بطری اضافه کنید؛ یا پودر عفونی را به صورت جداگانه تقسیم کرده، و پس از اتمام، با استفاده از سرنگ آب تزریقی عفونی را اضافه کنید. هدف این کار، بررسی درجه تضمین عفونی بودن کل فرآیند بسته‌بندی عفونی است.


۳۵. چگونه می‌توان بسته‌بندی کانتینرها را بررسی کرد؟
الف: روش‌های فیزیکی و میکروبیولوژیکی اغلب برای تأیید بسته‌بندی استفاده می‌شوند. شناسایی فیزیکی دارای مزایای متعددی است، از جمله حساسیت بالا، استفاده راحت، تشخیص سریع و هزینه پایین. در طول دوره اعتبار محصول، می‌توان از روش‌های آزمایشی فیزیکی برای تعیین اینکه آیا ن integrité بسته‌بندی به Anforderungen مشخص شده منطبق است، استفاده کرد. یک دلیل مهم برای انجام آزمون integrité بسته‌بندی این است که محصولات آسپتیک را در وضعیت عفونی ماندگار نگه دارد.
لذا، در مرحله تحقیق و توسعه بسته‌بندی محصولات، باید به استفاده از آزمون نفوذ میکروبی یا روش آزمایش فیزیکی که ثابت شده و از جنبه موثرتر از شناسایی میکروبی است، برای تشخیص سلامت بسته‌بندی محصولات فکر کرد. با این حال، در آزمون پایداری محصول در طول دوره فعالیت، انجام آزمون نفوذ میکروبی دشوار است؛ بنابراین پیشنهاد می‌شود از روش آزمایش فیزیکی استفاده شود. آزمون نفوذ میکروبی یک آزمون چالش‌برانگیز برای تعیین سلامتی سیستم حاوی/محکم‌کننده نهایی است. در آزمون اعتبارسازی، بطری‌های اینفیوژن یا بطری‌های سیلین (واژن) را پر کرده و متوسط را داخل آنها قرار می‌دهید، سپس پلاگ و پوشش را در خط تولید عادی استریل می‌کنید. سپس سطح محکم‌کننده ظرف در محلول با غلظت بالای باکتری‌های حرکتی غوطه‌ور می‌شود، و نفوذ میکروبی برداشته، کشت و بررسی می‌شود تا سلامت سیستم محکم‌کننده ظرف تأیید شود. همزمان، آزمون کنترل مثبت برای تأیید قابلیت رشد متوسط کشت لازم است.


۳۶. در استفاده از غوطه‌وری میکروبی برای تأیید بسته‌بندی ظرف، چرا باید پوشش آلومینیومی را پیش از آغاز تست حذف کرد؟ پس از برداشتن پوشش آلومینیومی، فقط پلاگر لاستیکی باقی می‌ماند؛ بنابراین آیا در طول تست نشتی مایع رخ خواهد داد و بر نتایج تأیید تأثیر منفی خواهد گذاشت؟
الف: حذف پوشش آلومینیومی به منظور ایجاد شرایطی سخت‌تر است. در سخنرانی، تزریق پودر خشک شده با روش لیز-دراي فرآیندی به عنوان مثال ارائه می‌شود. معمولاً در داخل ظرف خلاء بالایی وجود دارد که امکان نشت را از بین می‌برد. تست‌گر می‌تواند براساس ویژگی‌های محصول خود تصمیم بگیرد که آیا حذف پوشش آلومینیومی قابل اجراست یا خیر.


٣٧. در تأیید قابلیت بسته‌بندی، مانند تأیید دالکرهای آلومینیومی، نتایج را نمی‌توان با بررسی وسیلی مشاهده کرد. آیا روش دیگری وجود دارد؟
الف: برای ظروف مواد اولیه آسپتیک، توصیه می‌شود از روش‌های فیزیکی مانند نفوذ نمک استفاده شود.


۳۸. میزان کل نمونه‌گیری برای اعتبارسنجی هر نشت و دوره بازاعتبارسنجی چقدر است؟
الف: می‌تواند حداقل 10 بطری را از نقاط شروع، وسط و پایان خط غده برداشت کرده و آنها را برای انجام آزمون به همراه داشته باشد. در بررسی اولیه، باید خواص نگهداری جلوه‌گری در طول دوره اعتبار بررسی شود، سپس تأیید گردد که این عمل می‌تواند یک بار در سال انجام شود.


۳۹. در راهنمای اعتبارسنجی، الزاماتی برای بررسی انطباق محصولات تزریقی بزرگ وجود دارد، اما هیچ الزامی برای محصولات بسته‌بندی شده و خشک شده به روش منجمد-خشک نیست. آیا نیازی به بررسی انطباق نداریم؟
الف: باید بررسی اطمینان از بسته‌بندی ظروف برای تزریق حجم بالا، تزریق حجم کم و تزریق پودر انجام شود.


۴۰. آیا تست‌های نشتی کانتینرها در همه فرمولاسیون‌های تزریقی، از جمله آمپول‌ها و بطری‌های سالین، الزامی است؟
الف: تستلزم اختبارات إغلاق الحاويات في جميع أشكال الجرعات بالحقن، مثل الأمبولات وزجاجات المحلول الملحي. ومع ذلك، تختلف الطرق المستخدمة في هذا الصدد. تُطبق عادةً الطريقة الفيزيائية لاختبار الأمبولات، بينما تُستخدم كل من الطرق الفيزيائية والميكروبيولوجية في زجاجات السيلين.