خوش آمدید به شانگهای مریا مهندسی دارویی و پروژه‌های محدوده، شرکت محدوده

info@marya.cn

مریا

خبرهای شرکت

اطلاعات صنعتی

سوال‌های فنی رایج در زمینه تزریق در تحقیقات و اعتبارسنجی فرآیند (۱)

2021-04-15

متن اصلی

مریا

پرسش‌های فنی رایج در مورد تزریق در تحقیقات و اعتبارسنجی فرآیند.

پرسش‌ها و پاسخ‌ها ————————————————————————————————————————————

1. بر اساس الزامات زنجیره تصمیم‌گیری اتحادیه اروپا، اگر محصول نتواند به دماي 121 درجه سلسیوس برسد و در عرض 15 دقیقه استریل شود، روش محاسبه احتمال باقیمانده با F0≥8 قابل انتخاب است؛ اما سوال اینجاست: اگر محصول قادر به رسیدن به دماي 121 درجه سلسیوس و استریل شدن در عرض 12 دقیقه باشد، آیا از دماي 121 درجه سلسیوس و زمان 10 دقیقه استفاده نخواهد شد؟ همچنین، اگر محصول می‌تواند به زمان 10 دقیقه برسد، آیا استفاده از زمان 8 دقیقه نیز مجاز نخواهد بود؟ در همه این موارد، شرط F0≥8 لازم است.
پاسخ: بر اساس مدل ریاضی کشتن میکروب‌ها، در شرایط یکسان آلودگی اولیه، هرچه مقدار F0 سطح ضمانت عفونت‌زدایی بیشتر باشد، سطح اطمینان از عفونت‌زدایی نیز بالاتر خواهد بود. بنابراین، واضح است که برای کاهش خطر باقی ماندن میکروارگانیسم‌ها در محصول، منطقی است تا به حد امکان مقدار F0 را بالا انتخاب کرد.


۲. تحت شرایط ثابت کیفیت محصول، می‌تواند به دمای ۱۲۱℃ و مدت ۸ دقیقه و یا دمای ۱۱۵℃ و مدت ۳۰ دقیقه مقاومت کند. از بین این دو شرط، کدام یک ترجیح داده می‌شود؟
پاسخ: با توجه به ثبات کیفیت فیزیکی و شیمیایی محصول، از نظر نظری مقادیر F0 حاصل از این دو شرط تقریباً برابر هستند و انتخاب یکی از آنها مهم نیست. با این حال، در عمل تولید، باید به عمق نفوذ حرارتی محصول در داخل دستگاه پخت، تفاوت‌های موجود در مقادیر F0 واقعی محصولات در نقاط مختلف دستگاه پخت، و همچنین اختلافات F0 بین محصولات در بسته‌های مختلف پخت توجه کرد. بنابراین، روش پختاری با توزیع حرارتی کمترین اختلاف و تفاوت کمتر در مقدار F0 محصولات باید انتخاب شود.


3. شرایط ضدعفونی در مواد مورد استفاده «۱۲۱℃، ضدعفونی به مدت ۳۰ دقیقه» است. آیا این استاندارد است؟
پاسخ: «121°C، 30 دقیقه عصاره» به تنهایی مناسب برای استریلیزاسیون نهایی نیست، زیرا محاسبه ارزش F0 به این شیوه تقریباً غیرممکن است. بیان شرایط استریلیزاسیون می‌تواند به فصل دوم ضمیمه روش استریلیزاسیون 168 و 121℃ 15 دقیقه یا 116℃ 40 دقیقه در Pharmacopoeia چینی 2005 ارجاع داده شود.


۴. آیا استفاده از یک روش عفونی‌سازی برای تزریقات ۱۰ میلی‌لیتری و ۲۰ میلی‌لیتری از همان نوع مناسب است؟
پاسخ: انواع تزریق 10 میلی‌لیتری و 20 میلی‌لیتری می‌توانند به همان شیوه عاری از میکروب شوند، اما برای بررسی اینکه آیا نفوذ حرارتی نمونه‌های با حجم‌های مختلف یکسان است یا خیر، آزمون نفوذ حرارتی باید انجام شود. همچنین، روش عاری از میکروب کردن باید برای تضمین عفونت‌زدایی محصولات حجم بالا اعمال گردد.


۵. هنگام انتخاب فرآیند پخت و ضدعفونی با بالاترین سطح عفونت‌زدایی، ممکن است با کیفیت محصول، از جمله مواد مرتبط و پایداری، تعارض ایجاد شود. چگونه این تناقض را متوازن کرد؟ علاوه بر این، اینژکشن‌های پودری در خارج از کشور عرضه می‌شوند؛ آیا هنگام درخواست مجوز داخلی، انجام مطالعه‌ای درباره انتخاب فرآیند پخت و ضدعفونی الزامی است؟
پاسخ: در واقع، در روند انتخاب فرآیند ضدعفونی‌کننده، مطالعه تغییرات کیفی نمونه تحت شرایط مختلف ضدعفونی‌کننده باید انجام شود. همچنین، انتخاب فرآیند ضدعفونی‌کننده یک فرآیند تعادل بین سطح اطمینان به عفونت و شاخص‌های فیزیکی و شیمیایی (کیفیت نمونه) است. در مواردی که محصولات نیاز بالینی دارند، انتخاب فرآیند ضدعفونی‌کننده باید بر اساس بالاترین سطح اطمینان به عفونت قابل دستیابی باشد. در مورد اینژکشن‌های پودری که در خارج از کشور عرضه می‌شوند، استفاده از آنها نیز باید در زمان ثبت داخلی مورد بررسی قرار گیرد. اگر داروی اصلی واقعاً در برابر حرارت و رطوبت غیرپایدار باشد، می‌توان از همان اینژکشن پودری مانند خارج از کشور استفاده کرد؛ اما اگر در برابر حرارت مقاوم نباشد، بلکه در برابر عدم استقرار در آب غیرپایدار باشد، باید بر اساس طبیعت داروی اصلی نوع دارورسانی با سطح بالای اطمینان به عفونت انتخاب شود.


۶. اصل انتخاب فرآیند پخت و بسته‌بندی نهایی این است که از F0≥12 به جای F0≥8 ترجیح داده شود؛ یا اینکه آیا F0≥8 نیز محقق می‌شود؟
پاسخ: لطفاً به زنجیره تصمیم‌گیری انتخاب فرآیند استریلیزاسیون اتحادیه اروپا مراجعه کنید.


7. آیا روش احتمال بقا در زنجیره تصمیم‌گیری نیز شرایط دما 121℃ را ترجیح می‌دهد؟
پاسخ: لزوماً اینطور نیست. این موضوع بستگی به پایداری محصول دارد. اگر دماهای بالاتر و زمان کوتاه‌تر می‌توانند شرایط را برای حفظ احتمال زنده ماندن محصول فراهم کنند، در این صورت استفاده از دماهای پایین‌تر و مدت‌های طولانی‌تر برای ضدعفونی به نفع محصول خواهد بود. اما اگر محصول قادر به تحمل دمای 121℃ نباشد، آنگاه می‌توان دما را پایین‌تر آورد و مطمئن شد که احتمال باقی‌ماندن میکروارگانیسم‌ها کمتر از 10⁻⁶ باشد.


٨. برای داروهای ناپایدار حرارتی (مانند پروتئین‌ها، محصولات بیولوژیکی و غیره)، باید روش تولید آسپتیک به طور مستقیم اثبات شود.
پاسخ: برای داروهای ناپایدار حرارتی (مانند پروتئین‌ها، محصولات بیولوژیکی و غیره)، ابتدا باید روند آسپتیک مورد بررسی قرار گیرد تا مشخص شود آیا از فیلتراسیون عفونی به همراه روند تولید آسپتیک استفاده می‌شود یا از روش مونتاژ آسپتیک استفاده می‌شود؛ سپس این روند باید اعتبارسنجی شود.


9. آیا بررسی پارامترهای مختلف که در دستورالعمل کامل فرآیند محصول مشخص شده‌اند، قبل از درخواست ثبت محصول صورت گرفته است؟
پاسخ: مقررات مدیریت ثبت دارو پیش‌بینی می‌کند که پس از ارائه «فرم درخواست ثبت دارو» توسط طرفدار، در صورت رضایت بخش ارزیابی دارو به طرفدار برای انجام بازرسی حضوری به مرکز مدیریت گواهی دارو اطلاع داده می‌شود. هدف از انجام بازرسی حضوری تأیید قابلیت اجرا شدن فرآیند تولید است؛ در همین زمان، یک دسته نمونه جمع‌آوری خواهد شد و تولید این نمونه‌ها باید مطابق با الزامات GMP انجام گردد. بنابراین، هنگام درخواست ثبت محصول، باید اطلاعات کافی درباره فرآیند تولید محصولات رسمیاً عرضه‌شده در بازار داشته باشید. این درک باید بر اساس کل فرآیند توسعه محصول و فرآیند، افزایش ظرفیت، اعتبارسازی تجهیزات و سیستم‌ها، و تولید نمونه‌های اعتبارسازی باشد. هدف از انجام تولید نمونه اعتبارسازی اثبات این است که فرآیند همواره می‌تواند محصولات با کیفیت را در محدوده پارامترهای مشخص‌شده تولید کند. بنابراین، قبل از اجرای تولید نمونه اعتبارسازی، باید تمام عوامل متغیر مهم در فرآیند را به‌طور کامل درک کرده و قادر به کنترل آن‌ها باشید.


۱۰. هنگام بررسی فرآیند استریل‌سازی، یک سنسور کالیبره‌شده معمولاً در کنار سنسور کنترل استریلایزر قرار می‌گیرد. الزامات جهت تفاوت دمای بین این دو چیست؟ آیا باید به استاندارد تست پاسخ داد و تنها اجازه انحراف ±۰/۵℃ را داشته باشیم؟
پاسخ: به طور کلی:
① پروب ضبط مستقل و پروب نظارتی که همراه با دستگاه ضد عفونی‌کننده ارائه می‌شوند، باید داده‌های کافی برای تأیید را کامل کنند و سپس انحراف موجود را اصلاح نمایند.
۲. دقت سنسور اندازه‌گیری دما مورد استفاده برای ارزیابی باید بهتر از سنسور ثبت و سنسور نظارتی که همراه با دستگاه پخت و گرم‌کننده می‌آید، باشد؛
③ یکی از وظایف خودِ تأیید، اصلاح سنسور نظارت و سنسور ثبت‌شده‌ای است که به همراه دستگاه پخت‌وپز در اختیار قرار می‌گیرند تا در حین استفاده عادی، مقادیر دقیق‌تر دما را به دست آورند. در حال حاضر، هیچ بیانی از این قبیل وجود ندارد که بگوید «تنها انحراف ±۰/۵℃ را اجازه می‌دهد».


۱۱. در خط تولید یکنواخت اینژکشن‌های حجم بزرگ، اگر دستگاهی برای ضدعفونی کردن محصولات با انواع مختلف (مانند ۲۵۰ میلی لیتری و ۱۰۰ میلی لیتری) و همچنین محصولات با پارامترهای متفاوت ضدعفونی (مانند دما و زمان متفاوت ضدعفونی) وجود داشته باشد، چگونه طراحی شود تا در فرآیند اعتبارسازی و بازاعتبارسازی، توزیع حرارت و نفوذ حرارت به درستی ارزیابی شود؟ آیا مشخصات و شرایط ضدعفونی به صورت جداگانه اعتبارسازی می‌شوند؟
پاسخ: به طور کلی، نیاز است که انواع شرایط و مشخصات مختلف برای ضدعفونی‌سازی به صورت جداگانه ارزیابی شوند. توصیه نمی‌شود که بارهای مخلوط با مشخصات متفاوت دسته‌بندی شده و ضدعفونی شوند، مگر اینکه اطلاعات مرتبط زیادی قابل شناسایی باشد.


۱۲. در فرآیند تأیید یا بازتایید دستگاه پخت خشک، هنگام بررسی توزیع و نفوذ حرارت، اگر ۱۲ یا ۱۶ ترموسیل به منظور آزمون دما در داخل کابین قرار داده شده‌اند، ممکن است نقطه سردی که در سه مرحله تأیید یافت متفاوت باشد؛ در چنین شرایطی باید چه اقدامی انجام داد؟
پاسخ: به طور کلی، نقطه سرد توزیع گرما در حالت بارگذاری خالی باید در نزدیکی مکان مشخصی قرار داشته باشد؛ در غیر این صورت، ممکن است به علت تجهیزات، فشار، تعویض ناقص هوا، کیفیت بخار و دلایل دیگر رخ دهد. در مورد نفوذ حرارتی در حالت بارگذاری، نقطه سرد برای شرایط تزریق حجم بالا (>۱۰۰ میلی‌لیتر) در مرکز هندسی محصول و در امتداد محور عمودی در قسمت پایین محصول قرار دارد، اما اعتبارسنجی لازم است. موقعیت نقطه سرد برای تزریقات حجم کم معمول نیست، زیرا محلول تقریباً با سرعت یکسانی با ستیمر گرم می‌شود.
همچنین، جهت گذاری ظرف نیز بر روی مکان نقطه سرد تأثیر می‌گذارد، و هنگامی که ظرف چرخانده یا معکوس شود، احتمالاً هیچ نقطه سرد قابل تشخیصی وجود ندارد. اگر بارگذاری ثابت باشد، ظرفیت یکسان باشد، هیچ مانعی در نفوذ بخار وجود نداشته باشد و غیره، اما هنوز هم نمی‌توان نقطه سرد را به طور مجدد مشاهده کرد، باید عدم قطعیت‌های احتمالی در تجهیزات، فرآیند، فشار، کیفیت بخار و غیره بررسی شود.


۱۳. تفاوت بین توزیع گرمای حامل بار کامل و توزیع گرمای حامل بدون بار در جهت اثرات استریلیزاسیون چیست؟
پاسخ: هر دو آزمایش توزیع دما در حجرهٔ استریلیزاسیون را اندازه‌گیری کردند، اما آنها نمایانگر دما و سود حرارتی در محصول نبودند؛ بنابراین مستقیماً نمی‌توانستند تأثیر استریلیزاسیون محصول را بیان کنند. با این حال، وضعیت در داخل حجره به وضوح بر روی فرآیند درون محصول تأثیر می‌گذارد. در فرآیند اعتبارسنجی، آزمایش‌های توزیع گرما در شرایط خالی، بار تمام و نفوذ گرمای محصول به طور متوالی انجام شد. هدف اصلی از انجام این آزمایش‌ها این است که با کمترین تعداد آزمایش ممکن، بیشترین اطلاعات عینی را فاش کند. نتایج آزمایش قبلی اطلاعات لازم را برای آزمایش بعدی فراهم می‌کند.


۱۴. آیا تست توزیع گرما در حالت بار کامل با یک بشکه خالی یا با یک بشکه نوشیدنی شامل WFI انجام می‌شود؟
پاسخ: آزمایش‌های توزیع گرمای بار کامل با نمونه‌های شبیه‌سازی شده انجام می‌شوند.


۱۵. اگر حالت بارگذاری در تأیید نیمه‌بار یا کامل باشد، آیا در تولید آینده نیز لازم است که مورد تأیید قرار گیرد اگر بین حالت بارگذاری کامل و نیمه‌بار قرار داشته باشد؟
پاسخ: برای بارهایی که بین بار کامل و نیم بار قرار دارند، توصیه می‌شود از پرکردن محصول شبیه‌سازی شده استفاده شود تا بار کامل به دست آید و اطمینان حاصل گردد که حالت بارگیری در مرحله تولید با آنچه در زمان اعتبارسنجی وجود دارد، مطابقت داشته باشد.


۱۶. چگونه آزمایش نفوذ گرما انجام می‌شود؟
پاسخ: هدف آزمایش نفوذ گرما تعیین «سردترین نقطه» در بارگذاری اتاق استریلیزاسیون و تأیید این است که این نقطه مقدار کافی از ضمانت عفونی‌سازی را در روش تعیین شده برای استریلیزاسیون به دست آورده است، به طوری که میزان باقیمانده باکتری‌ها ≤10-6 و اختلاف دما بین هر نقطه اندازه‌گیری شده و متوسط دما در اتاق استریلیزاسیون ≤2.5℃ باشد. همچنین، باید تغییرات عملیاتی که ممکن است بر تأثیر استریلیزاسیون تأثیر بگذارند، بررسی و روش عملیات تأیید شود. به عنوان مثال، هنگام اضافه کردن پوشش فولادی زیر هر سبد استریلیزاسیون، زمان گرمایش در داخل محصول واقعی (حلال) 2 دقیقه بیشتر از حالت بدون پوشش است؛ بنابراین، 2 دقیقه به تنظیمات روش استریلیزاسیون اضافه می‌شود. قرارگذاری ترموکپل با روال تست توزیع گرما در بارگذاری کامل همخوانی دارد و ترموکپل استاندارد در مرکز محلول استریلیزاسیون قرار می‌گیرد.


۱۷. مفهوم نمونه شبیه‌سازی‌شده در آزمون نفوذ گرما، به معنای یک نمونه کوچک در آزمایشگاه است؟
پاسخ: نمونه‌های شبیه‌سازی‌شده در آزمون نفوذ حرارتی به نمونه‌هایی اشاره دارند که عملکرد نفوذ حرارتی آنها با نمونه‌های واقعی یکسان است، نه نمونه‌های کوچک بسته‌بندی شده در آزمایشگاه.


۱۸. آیا نوع شاخص زیستی برای آزمون چالش میکروبی باید با توجه به نوع محصول انتخاب شود؟ چگونه انتخاب کنیم؟
پاسخ: نوع و انتخاب بیوئندیکاتور برای آزمون چالش میکروبی می‌تواند به فصل 169 روش عفونی سازی، بخش دوم، فارماکوپه چینی 2005 ارجاع پیدا کند.


روش تعیین سطح آلودگی میکروبی پیش از پخت؟
پاسخ: فیلتراسیون غشایی روش متداول ترین است. قبل از استفاده، باید مورد تأیید قرار گیرد.


۲۰. نتیجه آزمون محدوده میکروبی محصول ۰CFU است و هیچ میکروبی مقاوم به حرارتی کشف نشده است. بنابراین، آیا می‌توان باسیلوس سبیلیس با مقدار D کمتری به عنوان شاخص زیستی برای انجام اعتبارسازی در فرآیند اعتبارسازی استفاده کرد؟
پاسخ:

1) هیچ رابطه علتی بین نتایج آزمون محدوده میکروبی و انتخاب باسیلوس سوبتیلیس با مقادیر D کمتر به عنوان شاخص زیستی وجود نداشت.
۲) بر اساس سوال پرسشگر، می‌توان فرض کرد که روش تباهی احتمال بقا استفاده می‌شود. برای آزمون احتمال بقا در فرآیند تباهی، می‌توان از شاخص زیستی استفاده کرد؛ به دلیل اینکه خود محصول یا بسته‌بندی نمی‌تواند تحمل قدرت کشنده بسیار بالایی داشته باشد، لازم است کنترل دقیق فرآیند و کنترل مقدار اولیه باکتری‌ها در محصول را انتخاب کرد. همچنین می‌توان از فرآیندهایی مانند فیلتراسیون آسپتیکی نیز استفاده کرد. سپس، آزمون حساسیت شاخص زیستی انجام می‌شود و محتوای متوسط باکتری N0 اندازه‌گیری می‌شود. حداقل چهار مرحله از مقدار باکتری‌ها با گرادیان مناسب انتخاب می‌شود. پس از انجام تست محدوده میکروبی قبل و بعد از فرآیند تباهی، باید تعداد محصولات کافی وجود داشته باشد (در صورت لزوم، همچنین می‌توان با استفاده از Ze time مختلف تست انجام داد). در نهایت، پارامتر حالتی که بیش از شش درجه لگاریتمی کاهش یافته است، مشخص می‌شود. در شرایطی که مقدار F0 بین ۸ تا ۱۲ قرار دارد، می‌توان مقدار D را محاسبه کرد.