خوش آمدید به شانگهای مریا مهندسی دارویی و پروژه‌های محدوده، شرکت محدوده

info@marya.cn

مریا

خبرهای شرکت

اطلاعات صنعتی

سوال‌های فنی رایج در مورد تزریق در تحقیقات و اعتبارسنجی فرآیند (۱)

2021-02-08

1: بر اساس الزامات زنجیره تصمیم‌گیری اتحادیه اروپا، اگر محصول نتواند به دماي 121°C برسد و در عرض 15 دقیقه عصاره‌اي شود، روش احتمال باقيمانده با F0≥8 قابل انتخاب است؛ سوال این است: اگر محصول بتواند به دماي 121°C برسد و در عرض 12 دقیقه عصاره‌اي شود، آیا از 121°C و 10 دقیقه انتخاب نخواهد شد؟ به همین ترتیب، اگر قادر به رسیدن به 10 دقیقه باشد، آیا اجازه 8 دقیقه داده نخواهد شد؟ آیا همه این موارد با F0≥8 مطابقت دارند؟

پاسخ: بر اساس مدل ریاضی کشتن میکروارگانیسم‌ها، در شرایط آلودگی اولیه یکسان، هرچه مقدار F0 پاکسازی بالاتر باشد، سطح تضمین عفونت‌زدایی نیز بالاتر خواهد بود. بنابراین، واضح است که برای کاهش خطر باقیمانده میکروارگانیسم‌ها در محصول، منطقی است که به حد امکان F0 بالا را انتخاب کنید.

 

۲: در شرایطی که کیفیت محصول ثابت است، می‌تواند به دمای ۱۲۱℃ و زمان ۸ دقیقه یا دمای ۱۱۵℃ و زمان ۳۰ دقیقه مقاومت کند. از بین این دو شرایط، کدام یک ترجیح داده می‌شود؟

پاسخ: با توجه به ثبات کیفیت فیزیکی و شیمیایی محصول، از نظر نظری مقادیر F0 حاصل از این دو شرط تقریباً برابر هستند و انتخاب یکی از آنها مهم نیست. با این حال، در عمل تولید، نفوذ حرارتی در محصول داخل دستگاه پخت و پز، تفاوت در مقادیر F0 واقعاً بدست آمده از محصولات در قسمتهای مختلف دستگاه پخت و پز، و همچنین تفاوت در F0 بین محصولات در بسته‌های مختلف پخت و پز باید مورد توجه قرار گیرد. بنابراین، باید روش پخت و پزی انتخاب شود که اختلاف توزیع حرارتی و اختلاف در مقادیر F0 محصولات را به حداقل برساند.

 

۳: شرایط ضدعفونی‌کننده در مدارک کاربردی «۱۲۱℃، ضدعفونی برای ۳۰ دقیقه» است. آیا این استاندارد است؟

پاسخ: «۱۲۱°C، ۳۰ دقیقه عصاره» خود برای عصاره‌گیری نهایی مناسب نیست، زیرا محاسبه مقادیر F0 به این شیوه تقریباً غیرممکن است. بیان شرایط عصاره‌گیری می‌تواند به فصل دوم روش عصاره‌گیری ۱۶۸ و ۱۲۱℃ ۱۵ دقیقه یا ۱۱۶℃ ۴۰ دقیقه در فارماکوپئی چینی چاپ سال ۲۰۰۵ ارجاع داده شود.

 

۴: آیا استفاده از همان روش ضدعفونی برای تزریقات ۱۰ میلی‌لیتری و ۲۰ میلی‌لیتری از همان نوع مناسب است؟

پاسخ: انواع تزریقات 10 میلی‌لیتری و 20 میلی‌لیتری می‌توانند به همان شیوه عاری از میکروب شوند، اما برای بررسی اینکه آیا نفوذ حرارتی نمونه‌های با حجم‌های مختلف یکسان است یا خیر، آزمون نفوذ حرارتی باید انجام شود. همچنین، روش عاری از میکروب کردن باید برای تضمین عفونت‌زدایی محصولات حجم بالا اعمال شود.

 

۵: هنگام انتخاب فرآیندی برای ضدعفونی که بیشترین سطح عفونت‌زدایی را داشته باشد، ممکن است با کیفیت محصول، از جمله مواد مرتبط و پایداری، تعارض ایجاد شود. چگونه می‌توان این تناقض را متوازن کرد؟ علاوه بر این، اینژکشن‌های پودری در خارج از کشور عرضه می‌شوند؛ آیا هنگام درخواست مجوز داخلی، انجام مطالعه‌ای درباره انتخاب فرآیند ضدعفونی الزامی است؟

پاسخ: در واقع، در روند انتخاب فرآیند پخت‌و‌پز، باید مطالعه‌ی تغییرات کیفیت نمونه‌ها تحت شرایط مختلف پخت‌و‌پز انجام شود. همچنین، فرآیند انتخاب فرآیند پخت‌و‌پز یک فرآیند تعادل‌دهی بین سطح اطمینان از عفونت‌زدایی و شاخص‌های فیزیکی و شیمیایی (کیفیت نمونه) است. در مواردی که محصولات نیاز بالقوه‌ی بالینی دارند، انتخاب فرآیند پخت‌و‌پز باید بر اساس بالاترین سطح اطمینان از عفونت‌زدایی قابل دستیابی باشد. در مورد اینژکشن‌های پودری که در خارج از کشور عرضه می‌شوند، استفاده از آن‌ها باید در زمان ثبت‌نام داخلی نیز مورد بررسی قرار گیرد. اگر داروی اصلی به طور واقعی در برابر حرارت و رطوبت غیرقابل‌تحمل باشد، می‌توان از همان نوع اینژکشن پودری که در خارج از کشور استفاده می‌شود، استفاده کرد؛ اما اگر مقاومت در برابر حرارت وجود نداشته باشد و در عوض ناپایداری در آب داشته باشد، باید بر اساس طبیعت داروی اصلی، فرمولاسیونی با سطح بالای اطمینان از عفونت‌زدایی انتخاب شود.

 

۶: اصل انتخاب فرآیند پخت و ضدعفونی نهایی ترجیح F0≥12 به جای F0≥8 است؛ یا آیا F0≥8 نیز محقق می‌شود؟

پاسخ: لطفاً به زنجیره تصمیم‌گیری فرآیند استریلیزاسیون اتحادیه اروپا مراجعه کنید. selection.

 

۷: آیا روش احتمال بقا در زنجیره تصمیم‌گیری نیز شرایط دما ۱۲۱℃ را ترجیح می‌دهد؟

پاسخ: لزوماً اینطور نیست. این موضوع بر اساس ثبات محصول تعیین می‌شود. اگر دمای بالاتر و زمان کوتاهتر بتوانند به روش احتمال بقا منطبق شوند، در آن صورت دمای پایین‌تر و مدت طولانی‌تر علاوه بر محافظت بهتر از محصول است. اما اگر محصول قادر به تحمل دمای 121℃ نباشد، آنگاه می‌توان دما را پایین‌تر آورد و مطمئن شد که احتمال باقی‌مانده میکروارگانیسم‌ها کمتر از 10⁻⁶ باشد.

 

۸: برای داروهای ناپایدار حرارتی (مانند پروتئین‌ها، محصولات بیولوژیکی و غیره)، روش تولید آسپتیک ب unz directly اثبات شود.

پاسخ: برای داروهای ناپایدار حرارتی (مانند پروتئین‌ها، محصولات بیولوژیکی و غیره)، ابتدا روند آسپتیک باید مورد مطالعه قرار گیرد تا بررسی شود که آیا از فیلتراسیون عفونی به همراه روند تولید آسپتیک یا روند مونتاژ آسپتیک استفاده می‌شود؛ سپس روند مذکور اعتبارسنجی خواهد شد.

 

آیا تأیید پارامترهای مختلف که در دستورالعمل کامل فرآیند محصول مشخص شده‌اند، قبل از درخواست ثبت محصول تشکیل شده است؟

پاسخ: مقررات مدیریت ثبت دارو پیش‌بینی می‌کند که پس از ارائه «فرم درخواست ثبت دارو» توسط طالب، در صورت رضایتمندی طالب پس از بررسی مرکز ارزیابی دارو، از وی خواسته می‌شود تا برای انجام بازرسی حضوری به مرکز مدیریت گواهینامه دارو مراجعه کند. هدف از انجام بازرسی حضوری تأیید قابلیت اجرا بودن فرآیند تولید است؛ در همین زمان، نمونه‌ای از محصول تولید خواهد شد که باید مطابق با الزامات GMP باشد. بنابراین، هنگام درخواست ثبت محصول، باید اطلاعات کافی درباره فرآیند تولید محصولات رسمی بازار داشته باشید. این درک باید بر اساس کل فرآیند توسعه محصول و فرآیند، افزایش ظرفیت، اعتبارسازی تجهیزات و سیستم‌ها، و تولید نمونه‌های اعتبارسازی باشد. هدف از انجام تولید نمونه اعتبارسازی اثبات این است که فرآیند می‌تواند همواره محصولات با کیفیت را در محدوده پارامترهای مشخص شده تولید کند. بنابراین، قبل از اجرای تولید نمونه اعتبارسازی، باید تمام عوامل متغیر کلیدی در فرآیند را به خوبی درک کرده و قادر به کنترل آنها باشید.

 

۱۰: هنگام بررسی فرآیند استریلیزاسیون، یک سنسور کالیبره‌شده معمولاً در کنار سنسور کنترل استریلیزر قرار می‌گیرد. الزامات جهت تفاوت دما بین این دو چیست؟ آیا باید به استاندارد تست پاسخ داد و تنها اجازه انحراف ±۰/۵℃ را داشته باشیم؟

پاسخ: به طور کلی:
① پروب ضبط مستقل و پروب نظارتی که همراه با دستگاه ضد عفونی‌کننده ارائه می‌شوند، باید داده‌های کافی برای تأیید را کامل کنند و سپس انحراف موجود را اصلاح نمایند.
۲. دقت سنسور اندازه‌گیری دما مورد استفاده برای اثبات باید بهتر از سنسور ثبت و سنسور نظارتی که همراه با دستگاه پخت و گرمابخش است، باشد؛
③ یکی از وظایف خودِ تأیید، اصلاح سنسور نظارت و سنسور ثبت‌شده‌ای است که به همراه دستگاه پخت‌وپز فراورده‌ها می‌آیند تا در حین استفاده عادی، مقادیر دقیق‌تر دما را به دست آورند. در حال حاضر، هیچ بیانی از قبیل «تنها انحراف ±۰/۵℃ را اجازه می‌دهد» وجود ندارد.
 
 
۱۱: در خط تولید یکنواخت اینژکشن‌های حجم بالا، اگر دستگاه عصاره‌دهی وجود داشته باشد که باید محصولات با انواع مختلف (مانند ۲۵۰ میلی‌لیتری و ۱۰۰ میلی‌لیتری) و همچنین محصولات با پارامترهای متفاوت عصاره‌دهی (مانند دماها و زمان‌های متفاوت عصاره‌دهی) را عصاره‌دهد، پس طراحی اثبات توزیع حرارت و نفوذ حرارت در فرآیند اعتبارسازی و بازاعتبارسازی چگونه خواهد بود؟ آیا شرایط و مشخصات هر یک به صورت جداگانه اثبات می‌شوند؟
 
پاسخ: به طور کلی، نیاز است شرایط مختلف و انواع متفاوت پسماند به صورت جداگانه ارزیابی شوند. توصیه نمی‌شود بارهای مخلوط با انواع مختلف پسماند به غیر از مواردی که اطلاعات مربوطه به طور فراوان قابل شناسایی هستند، sterilize شوند.
 
۱۲: در فرآیند تأیید یا بازتایید دستگاه پخت خشک، هنگام بررسی توزیع و نفوذ گرمایی، اگر ۱۲ یا ۱۶ ترموسیل در قفسه برای آزمون دما قرار داده شده باشد، ممکن است نقطه سرد کشف‌شده در سه مرحله تأیید متفاوت باشد. در صورت رخ دادن این وضعیت، چه اقدامی باید انجام داد؟
 
پاسخ: به طور کلی، نقطه سرد توزیع گرما در حالت بار ندارد باید در حدود مکان خاصی قرار داشته باشد؛ در غیر این صورت ممکن است به علت تجهیزات، فشار، تعویض ناقص هوا، کیفیت بخار و دلایل دیگر ایجاد شده باشد. برای تأثیرپذیری حرارتی در حین بارگذاری، نقطه سرد لوله‌های بزرگ (LVP، >100 میلی‌لیتر) در مرکز هندسی محصول و در امتداد محور عمودی در پایین محصول قرار دارد، اما اعتبارسنجی الزامی است. موقعیت نقطه سرد برای لوله‌های حجم کم معمول نیست، زیرا محلول تقریباً با سرعت مشابهی با ستیمر گرم می‌شود.
همچنین، جهت گذاری کانتینر بر محل نقطه سرد تأثیر می‌گذارد و هنگام چرخش یا معکوس شدن کانتینر، احتمالاً هیچ نقطه سرد قابل تشخیصی وجود ندارد. اگر بارگذاری ثابت باشد، ظرفیت یکسان باشد، هیچ مانعی در جلوگیری از نفوذ بخار وجود نداشته باشد و غیره، اما هنوز هم نمی‌توان نقطه سرد را به دست آورد، باید عدم قطعیت‌های احتمالی در تجهیزات، فرآیند، فشار، کیفیت بخار و غیره بررسی شود.
 
۱۳: تفاوت بین توزیع گرمای حامل بار کامل و توزیع گرمای بدون بار در زمینه اثرات پخت‌وپز چیست؟
پاسخ: هر دو آزمایش توزیع دما در حجرهٔ استریلیزاسیون را اندازه‌گیری کردند، اما آنها نمایانگر دما و سود حرارتی در محصول نبودند؛ بنابراین به طور مستقیم نمی‌توانستند تأثیر استریلیزاسیون محصول را بیان کنند. با این حال، وضعیت در داخل حجره به وضوح بر رویدادهای درون محصول تأثیر می‌گذارد. در فرآیند اعتبارسنجی، آزمایش‌های توزیع گرما در شرایط خالی، بار کامل و نفوذ گرما در محصول به ترتیب انجام شد. هدف اصلی از این آزمایش‌ها این است که با کمترین تعداد آزمایش ممکن، بیشترین اطلاعات عینی را فاش کنند. نتایج آزمایش قبلی اطلاعات لازم برای آزمایش بعدی را فراهم می‌کند.
 
۱۴: آیا تست توزیع گرما در حالت بارگذاری کامل با یک بشکه خالی یا با یک بشکه نوشیدنی حاوی WFI انجام می‌شود؟
پاسخ: آزمایش‌های توزیع گرمای بار کامل با نمونه‌های شبیه‌سازی شده انجام می‌شوند.
 
۱۵: اگر حالت بارگذاری در تأیید نیمه بار یا کامل باشد، آیا در تولید آینده نیاز به تأیید دارد که آیا بین بار کامل و نیمه بار قرار دارد؟
پاسخ: برای بارهایی که بین بار کامل و نیم بار قرار دارند، توصیه می‌شود از پرکردن محصول شبیه‌سازی شده استفاده شود تا بار کامل به دست آید و اطمینان حاصل گردد که روش بارگذاری در مرحله تولید با روش بارگذاری در هنگام اعتبارسنجی مطابقت داشته باشد.
 
۱۶: چگونه آزمایش نفوذ گرما انجام می‌شود؟
پاسخ: هدف آزمایش نفوذ گرما تعیین «سردترین نقطه» در بارگذاری اتاق استریلیزاسیون و تأیید این است که این نقطه مقدار کافی از ضمانت عفونت‌زدایی را در روش تعیین‌شدهٔ استریلیزاسیون به دست آورده است، یعنی میزان باقی‌ماندهٔ باکتری‌ها ≤۱۰-۶ و اختلاف دما بین هر نقطه اندازه‌گیری شده و متوسط دما در اتاق استریلیزاسیون ≤۲/۵℃. بررسی باید برای تغییرات عملیاتی که ممکن است روی اثر استریلیزاسیون تأثیر بگذارد، انجام شود و روش عملیاتی تأیید گردد. به عنوان مثال، هنگام اضافه کردن پوشش فولادی زیرهر یک سبد استریلیزاسیون، زمان گرمایش در داخل محصول واقعی (حلقه) ۲ دقیقه بیشتر از حالت بدون پوشش است؛ بنابراین، ۲ دقیقه به تنظیمات روش استریلیزاسیون اضافه شود. قراردادن ترموکپل با توجه به پروتکل آزمایش توزیع گرمای بارگذاری کامل انجام می‌شود و ترموکپل استاندارد در مرکز محلول استریلیزاسیون قرار می‌گیرد.
 
۱۷: مفهوم نمونه شبیه‌سازی شده در آزمایش نفوذ گرما، به معنای نمونه بسته کوچک در آزمایشگاه است؟
پاسخ: نمونه‌های شبیه‌سازی‌شده در آزمون نفوذ حرارتی به نمونه‌هایی اشاره دارند که عملکرد نفوذ حرارتی آنها با نمونه‌های واقعی یکسان است، نه نمونه‌های کوچک بسته‌بندی شده در آزمایشگاه.
 
۱۸: آیا نوع شاخص زیستی برای آزمون چالش میکروبی باید با توجه به نوع موجود انتخاب شود؟ چگونه انتخاب کنیم؟
پاسخ: نوع و انتخاب بیوشناس‌سنج برای آزمون چالش میکروبی می‌تواند به فصل 169 روش عفونی‌سازی ضمیمه بخش دوم داروشناسی چینی 2005 اشاره کند.
 
۱۹: روش تعیین سطح آلودگی میکروبی پیش از استریل‌سازی؟
پاسخ: فیلتراسیون غشایی روش متداول ترین است. قبل از استفاده، باید مورد تأیید قرار گیرد.
 
۲۰: نتیجه آزمون محدوده میکروبی محصول ۰CFU است و هیچ میکروارگانیسم مقاوم به حرارتی کشف نشده است. بنابراین، آیا می‌توان از باسیلوس سبیلیس با مقدار D کمتر برای استفاده به عنوان شاخص زیستی در فرآیند تأیید استفاده کرد؟
پاسخ: ۱) هیچ رابطه علت و معلولی بین نتایج آزمون حد میکروبی و انتخاب باسیلوس سوبتیلیس با مقدار D کمتر به عنوان شاخص زیستی وجود نداشت.
٢) بر اساس سوال پرسشگر، می‌توان فرض کرد که روش تصفیه با استفاده از احتمال بقا مورد استفاده قرار می‌گیرد. برای آزمایش احتمال بقا در فرآیند تصفیه، می‌توان از شاخص زیستی استفاده کرد؛ به دلیل اینکه خود محصول یا بسته‌بندی قادر به تحمل کشتار بیش از حد نیست، لازم است کنترل دقیق فرآیند و کنترل مقدار اولیه باکتری‌ها در محصول را انتخاب کرد، یا اینکه با فرآیند فیلتراسیون آسپتیک ترکیب شود، و سپس تست حساسیت شاخص زیستی انجام داده و میزان متوسط باکتری N0 را اندازه‌گیری کرد. این مقدار باید شامل حداقل چهار مرحله از میزان باکتری باشد. همچنین، قبل و بعد از فرآیند تصفیه، باید محدودیت‌های میکروبیولوژیکی محصولات را بررسی کرد (در صورت لزوم، همچنین باید با استفاده از Ze time مختلف آزمایش انجام داد). در نهایت، باید مقادیر بزرگتر از کاهش شش لوگاریتمی را در پارامترهای حالت پیدا کرد. در شرایطی که مقدار F0 بین 8 تا 12 قرار دارد، می‌توان مقدار D را محاسبه کرد.