خوش آمدید به شانگهای مریا مهندسی دارویی و پروژه‌های محدوده، شرکت محدوده

info@marya.cn

مریا

خبرهای شرکت

اطلاعات صنعتی

پرسش‌های فنی رایج در مورد تزریق در تحقیقات و اعتبارسنجی فرآیند (۲)

2021-02-08

۲۱: آیا می‌توانم درباره روش آزمایش سطح آلودگی و مقاومت حرارتی (D value) میکروارگانیسم پیش از استریلیزاسیون سؤال کنم؟

پاسخ: سطح آلودگی میکروبی عموماً با فیلتراسیون غشایی جلوگیری می‌شود، سپس به سطح رسانهٔ جامد منتقل شده، پرورش و شمرده می‌شود. حجم فیلتراسیون و تعداد میکروارگانیسم‌های جذب‌شده باید به‌طور دقیق تعیین گردد تا نرخ کشف کافی (تولید فیلتراسیون کافی) و قابلیت شمارش (زیادی میکروارگانیسم‌های جذب‌شده برای شمارش) تأمین گردد.

 

۲۲: چگونه میزان واکسن را بر اساس D-value محاسبه کرد؟

پاسخ: محاسبه میزان واکنش اسپور Ni＝10Do(lgNo+6)/Di
من تعداد جریان‌های مقاوم به گرما با نشانگر زیستی است؛ نه محدوده میکروارگانیسم‌های آلوده پیش از استریل‌سازی است؛ دو حداکثر مقدار قابل قبول D برای میکروارگانیسم‌های آلوده است؛ دی مقدار D نشانگر زیستی جریان‌های مقاوم به گرما است.
 
۲۳: برای محصولات نهایی که با روش احتمال باقیمانده عامل‌های میکروبی تصفیه می‌شوند، اگر قبل از تصفیه میزان میکروارگانیسم هر بسته به حد مجاز رسیده باشد و زمان آزمایش حد مجاز ۷۲ ساعت تعیین شده باشد، در حالی که دوره تولید پیوسته واقعی خیلی کوتاه‌تر از ۷۲ ساعت است، آیا نتیجه آزمایش فقط جنبه‌ای ارجاعی به سطح تضمین آنیسپتیک محصول تصفیه‌شده دارد؟
پاسخ: مشخص است که نتیجه آزمایش محتوای میکروارگانیسم‌ها پیش از پخت، به شدت از فرآیند تولید عقب‌تر است و منظور از آن کنترل میانی بسته حاضر محصولات نیست.
اهمیت بازرسی: اول، برای ارزیابی سطح تضمین عفونت‌زدایی این بخش محصولات؛ دوم، پس از جمع‌آوری طولانی‌مدت داده‌های محتوای میکروبی مربوط به بسیاری از بخش‌های قبل از فرایند عفونت‌زدایی، امکان ارزیابی کامل وضعیت آلودگی میکروبی هر مرحله از سیستم تولید قبل از عفونت‌زدایی وجود دارد. این امر نشان می‌دهد که آیا سیستم تولید قادر است به طور موثر میزان مناسبی از کنترل آلودگی میکروبی را حفظ کند یا خیر و آیا نیاز به بهبود دارد.
 
 
۲۴: آیا می‌توانم درباره روش مطالعه گونه‌ها و تعداد میکروارگانیسم‌ها، تجهیزات لازم و همچنین اگر از روش احتمال باقیمانده استفاده شود، آیا تعیین سطح میکروارگانیسم‌ها در فرآیند تولید ضروری است؟ علاوه بر این، اگر این روش معرفی شود، هزینه تولید چقدر افزایش خواهد یافت؟ به عنوان یک تولیدکننده بزرگ محصولات ایولوزیون، آیا نیاز به ایجاد یک آزمایشگاه مخصوص میکروبیولوژی دارد که قبل از فرایند پخت و ضدعفونی با روش احتمال باقیمانده، سطح آلودگی میکروبی را تشخیص دهد؟
پاسخ: میزان آلودگی میکروبی، یعنی مقدار آن، می‌تواند طبق روش آزمایش حد میکروبی در داروشناسی بررسی شود؛ همچنین، انواع میکروبهای موجود می‌توانند به ترتیب از جنبه‌های زیر شناسایی شوند:
1) شکل ظاهری کلونی را با چشم غیر مسلح مشاهده کنید؛
۲) مورفولوژی و قابلیت حرکت در میکروسکوپی؛
۳) آزمایش بیوشیمیایی کلی: رنگ‌آمیزی گرم یا آزمایش KOH ۳٪؛
٤) شناسایی بیوشیمیایی (یعنی آزمون API) برای تشخیص گونه‌ها
هنگام استفاده از روش احتمال باقیمانده، باید سطح آلودگی میکروبی محصول قبل از پخت و گرم شدن آن شناسایی شود، از جمله آزمون جوشاندن باکتری‌های آلوده (مثلاً در دمای 100 درجه سانتیگراد به مدت 15 دقیقه) و شمارش میکروبی.
آزمایشگاه میکروبیولوژیکی برای تولیدکنندگان اینژکشن ضروری است و وظایف اصلی آن باید شامل آزمون حد میکروبی مواد اولیه و کمکی، آزمون آلودگی میکروبی پیش از sterilization، آزمون آسپتیک محصول، آزمون اندوتوکسین باکتریایی، و نظارت فعال بر محیط تولید (شامل شمار ذرات هوا، باکتری‌های شناور و باکتری‌های رسوبی) باشد. آزمایشگاه‌هایی که دارای شرایط لازم هستند، همچنین می‌توانند کارهای زیر را انجام دهند: تشخیص میکروارگانیسم‌ها (توصیه می‌شود آزمایشگاه مرکزی گروه این کار را انجام دهد)، کالیبراسیون شاخص‌های بیولوژیکی (به عنوان مثال تعیین مقادیر D)، و توصیه می‌شود آزمایشگاه مرکزی گروه شرکت این کار را انجام دهد.
 

۲۵: آیا برای روش فرآیند بیش از حد ضد عفونی کردن، تأیید فرآیند ضدعفونی کردن لازم است؟ و تفاوت بین فرآیند تحقیق و توسعه محصول و تأیید در تولید واقعی روش احتمال باقیمانده چیست؟

پاسخ: البته، تأیید ضروری است. ماده 83 پیوست CGMP اتحادیه اروپا: تمام فرآیندهای ستیریلیزاسیون باید تأیید شوند. روش احتمال باقیمانده طراحی فرآیند ستیریلیزاسیون است که خود به تأیید و تأیید مجدد نیاز دارد.

 

۲۶: آیا روش بیش از حد سختگیرانه مطمئن است که نیازی به آزمایش‌های چالش میکروبی نیست؟

پاسخ: معنای روش کشنده فراوان این است که تعداد میکروارگانیسم‌ها در محصول به میزان ۱۲ لگاریتم کاهش یافته و آزمون چالش میکروبی نیز برای اثبات اینکه احتمال باقیمانده میکروارگانیسم‌ها از ۱۰-۶ بیشتر نیست، انجام می‌شود. بنابراین، روش کشنده فراوان نمی‌تواند آزمون‌های چالش میکروبی را اجرا کند.

 

۲۷: آیا محصول نهایی پس از عفونی‌سازی مورد تأیید، به بررسی جداگانهٔ تجهیزات برای هر یک از انواع درخواستی برای ثبت قرار می‌گیرد؟ آیا امکان دارد که تنها یک بار تجهیزات مورد بررسی قرار گیرند و سایر انواع به صورت مشترک استفاده شوند؟ آیا داده‌های تأیید تجهیزات نمی‌تواند به داده‌های تأیید انواع متصل شود، بلکه فقط جهت مراجعهٔ ارشیوی قابل ذخیره است؟

پاسخ: محصول نهایی پالس‌گریزی نیازی به تأیید جداگانه برای هر گونه مورد درخواست ثبت ندارد. اگر گونه ثبت‌شده شرایط پالس‌گریزی مشابه یا کمتری را اتخاذ کند، تنها آزمایش تأیید تجهیزات تحت شرایط پالس‌گریزی با دمای بالاتر انجام می‌شود؛ همچنین، داده‌های تأیید تجهیزات مربوط به شرایط پالس‌گریزی گونه باید به داده‌های تأیید گونه اضافه شود.

 

۲۸: آیا می‌توان فرایند ضدعفونی کننده شکل داروی غیرحلال، نیمه جامد یا پودری اینژکشن را با مقداری مشابه F0 محاسبه کرد؟ آیا می‌توانید SAL را محاسبه کنید؟ بند خاص چیست؟

پاسخ: امکان پذیر نیست، اما می‌توان SAL را محاسبه کرد. به درخت تصمیم‌گیری برای انتخاب فرآیند استریلیزاسیون EU مراجعه کنید.

 

٢٩: در مورد آزمون پر کردن محیط کشت، باید برای خط تولید یا برای محصولات اعلام شده (هر محصول باید در سه بار تأیید شود) انجام شود، می‌توانم بپرسم؟
آیا تأیید خط تولید می‌تواند جایگزین آزمون پرکردن محصول اعلام شده (از انواع مشابه) شود؟
(2) چه نوع ماده‌ای می‌خواهید، تیوگلیکولات و مارتین اصلاح‌شده؟
(3) آیا سه بار انجام آزمون پرکننده برای شرایط مختلف بسته‌بندی در بازرسی GMP الزامی است؟
 
پاسخ: (1) آزمایش پر کردن وسیله متوسط باید بر اساس محصولات مختلف، مشخصات بسته‌بندی و شکل‌های بسته‌بندی انجام شود. به عنوان مثال، اگر محصول یک اینژکشن پودری باشد، آزمایش پر کردن وسیله متوسط معمولاً ابتدا ماده متوسط مایع را پر می‌کند و سپس پودر ضد عفونی شده مانند پودر ضد عفونی PEG را وارد می‌کند؛ در صورتی که محصول یک اینژکشن ضد عفونی شده یا اینژکشن پودری خشک شده باشد، تنها نیاز است ماده متوسط مایع را پر کرد؛ اگر مشخصات بسته‌بندی 2 میلی‌لیتر، 5 میلی‌لیتر یا 10 میلی‌لیتر باشد، حتی اگر همان محصول باشد، باید آزمایش پر کردن وسیله متوسط خود را انجام دهد. اما اگر بسته‌بندی به صورت فلزی یا دیگر شکل‌ها (مانند سرنگ پیش‌پر شده یا آمپول) باشد، آزمایش‌های پر کردن وسیله متوسط باید به طور جداگانه انجام شود زیرا خطوط تولید متفاوتی استفاده می‌شود.
 
 
(1) در کارکرد ویژه، با توجه به اینکه آزمایش پرکردن شبیه‌سازی ماده در واقع یک بررسی سیستماتیک خط تولید کلی است، که شامل تجهیزات تولیدی، محیط و عملکرد نیروی انسانی و غیره می‌شود، اگر آزمایش پرکردن شبیه‌سازی ماده تحت بدترین شرایط انجام شود؛ یعنی با بطری بزرگ‌ترین اندازه، با کم‌ترین سرعت پرکردن، حضور بیشترین تعداد نیروی انسانی و زمان طولانی‌تر از مدت عادی تولید، آنگاه می‌توان آزمایش پرکردن شبیه‌سازی ماده را برای هر محصول و هر مشخصه بدون نیاز به انجام دوباره انجام داد. اما اگر شرایط بدترین حالت نباشد، باید براساس محصول خاص انجام شود.
 
(2) متوسطهای گسترده‌نمای عموماً برای ترویج رشد باکتری‌های گرم-مثبت، گرم-منفی، قارچ‌ها و موشک‌ها استفاده می‌شوند؛ به عنوان مثال، متوسط سویا تریپتون. همچنین، متوسطهای بی‌هوایی تنها در شرایط خاص کاربرد دارند.
 
(3) تنها در زمان اولین بررسی، هر یک از شرایط سه آزمون متوالی پر کردن شبیه‌سازی متوسط را با موفقیت در بر دارد، سپس دو بار در سال و هر بار یک بار آزمون پر کردن شبیه‌سازی متوسط انجام می‌شود.
 
۳۰: آیا مشاهده اثر عفونت‌زدایی فیلتر در روند دستگیری و نصب در آزمون پر کردن متوسط، پس از عفونت‌زدایی متوسط، قبل از پرکردن و سپس فیلتراسیون از طریق غشای فیلتر قابل انجام است؟
الف: آزمایش پر کردن با میانگین، بررسی درجه تضمین ضد عفونی تمام گام‌ها، از جمله فیلتراسیون ضد عفونی است. توصیه می‌شود که ماده متوسط آماده و مستقیماً در فرآیندهای فیلتراسیون ضد عفونی و پر کردن بعدی استفاده شود. در عمل، باید به دقت از حالت مسدود شدن فیلتر توسط ذرات غیرقابل حل جلوگیری شود.
 
۳۱: چند دسته از آزمایش‌های پرکننده متوسط هر سال دو بار در طول سال بازنگری می‌شوند؟
الف: برای بازپذیری سالانه یک محصول، روش مرسوم انجام آزمون‌های پر کردن متوسط دو بار در سال، هر بار روی یک بسته است.
 
۳۲: مدت زمان کشت عفونی در نسخه ۲۰۰۵ فارماکوپئی چین به ۱۴ روز تغییر یافته است. آیا پس از شبیه‌سازی و پر کردن محیط، تمدید آزمایش کشت در دو دمای مختلف نیز ضروری است؟
الف: مجموع زمان کشت باید کمتر از 14 روز نباشد. این می‌تواند به دو دما (22.5 درجه و 32.5 درجه) برای حداقل 7 روز تقسیم شود، یا به یک دما (22.5 درجه) برای کشت مستقیم انجام شود.
 
 
۳۳. لطفاً توضیح دهید که چه روش آماری مورد استفاده قرار گرفته و نحوه محاسبه جدول چگونه انجام می‌شود.
پاسخ: توضیحات دقیق فرمول محاسبه، می‌تواند به «راهنمای ارزیابی تولید دارو (سال 2003)» که توسط بخش نظارت بر ایمنی دارو و مرکز اداره اسناد دارویی سازمان غذا و داروی دولت چین منتشر شده است، مراجعه شود. صفحه 258 از این کتاب.
دو روش محاسبه وجود دارد. یکی استفاده از فرمول تقریبی توزیع پواسون، یعنی P(X > 0) = 1 - e^(-Np) > 0.95، که در آن P محدوده اطمینان، N تعداد بطری‌ها یا بسته‌های شبیه‌سازی‌شده و 0.1% (احتمال آلودگی) است.
روش دیگر فرمول بینومیال دقیق‌تر است، یعنی P(X>0) = 1 - (1 - X)، جایی که P محدوده اطمینان، N تعداد بطری‌ها یا بسته‌بندی‌ها و 0.1% (احتمال آلودگی) است.
در صفحه 259 از کتاب، جدولی در مورد رابطه بین مقدار بسته‌بندی شبیه‌سازی‌شده، مقدار آلودگی و احتمال آلودگی در یک بسته‌بندی شبیه‌سازی‌شده با حد اطمینان 95٪ آمده است.
 
 
۳۴: در فیلم پنجاه و نهم، در صفحه ۷۲ دست‌نوشته، ذکر شده است که تفاوت‌های موجود در روش‌های پر کردن ماده اصلی، اساساً در چهار جنبه اصلی یعنی چگونه، کجا و از کجا تا چه زمانی قرار دارد؟
پاسخ: برای تزریق پودر آسپتیک، شکل پر کردن ماده واسطه ویژگی‌های خاصی دارد. اگر بخواهید پودر آسپتیک شبیه‌سازی‌شده تهیه کنید، پس از بسته‌بندی، با استفاده از سرنگ ماده واسطه را به داخل بطری اضافه کنید؛ یا پودر ماده واسطه آسپتیک را به صورت جداگانه تقسیم کنید و پس از اتمام، با استفاده از سرنگ آب تزریقی عفونی را اضافه کنید. هدف این کار، بررسی درجه تضمین عفونی‌سازی در کل فرآیند بسته‌بندی آسپتیک است.
 
۳۵: چگونه مهر بستن کانتینرها را تأیید کنیم؟
الف: روش‌های فیزیکی و میکروبیولوژیکی اغلب برای تأیید محکم بودن ظرف استفاده می‌شوند. آزمایشات فیزیکی دارای مزایای متعددی هستند، از جمله حساسیت بالا، استفاده راحت، تشخیص سریع و هزینه پایین. در طول دوره اعتبار محصول، می‌توان از روش‌های آزمایشی فیزیکی برای تعیین اینکه آیا نگهداری بسته‌بندی به شرایط مقرّر رسیده است یا خیر، استفاده کرد. یک دلیل مهم برای انجام آزمایشات نگهداری بسته‌بندی، اطمینان از این است که محصولات آسپتیکی همچنان عفونی باقی بمانند.
لذا، در مرحله تحقیق و توسعه بسته‌بندی محصول، باید به استفاده از آزمون نفوذ میکروبی یا روش آزمایش فیزیکی که ثابت شده و از جستجوی میکروبی موثرتر است، برای تشخیص سالمیت بسته‌بندی محصول فکر کنیم. با این حال، در آزمون پایداری محصول در دوره فعالیت، انجام آزمون نفوذ میکروبی دشوار است؛ بنابراین پیشنهاد می‌شود از روش آزمایش فیزیکی استفاده شود. آزمون نفوذ میکروبی یک آزمون چالش‌برانگیز برای تعیین سالمیت سیستم حاوی/محکم‌کننده نهایی است. در آزمون اعتبارسنجی، بطری‌های اینفیوژن یا بطری‌های سیلین (واژن) را با محیط مناسب پر کرده و پلاگ و کاور را در خط تولید عادی استریل می‌کنیم. سپس سطح محکم‌کننده ظرف را در محلول با غلظت بالای باکتری‌های متحرک غرق می‌کنیم و نفوذ میکروبی را برداشته، کشت می‌دهیم و بررسی می‌کنیم تا سالمیت سیستم محکم‌کننده ظرف را تأیید کنیم. همزمان، آزمون کنترل مثبت نیز برای تأیید قابلیت رشد محیط کشت ضروری است.
 
۳۶: در روش استفاده از غوطه‌وری میکروبی برای تأیید بسته‌بندی ظروف، چرا باید پوشش آلومینیومی را پیش از آغاز تست حذف کرد؟ پس از برداشتن پوشش آلومینیومی، فقط سرپوش لاستیکی باقی می‌ماند؛ بنابراین آیا در طول تست احتمال نشت مایع وجود دارد و آیا این موضوع روی نتایج تأییدگری اختلال ایجاد خواهد کرد؟
الف: حذف پوشش آلومینیومی به منظور ایجاد شرایطی سخت‌تر است. در سخنرانی، نمونه‌ای از تزریق پودر خشک شده با روش لیز-دراي فراهم می‌شود. معمولاً در داخل ظرف خلاء بالایی وجود دارد که باعث نشت نمی‌شود. تست‌کننده می‌تواند براساس ویژگی‌های محصول خود تصمیم بگیرد که آیا حذف پوشش آلومینیومی قابل اجراست یا خیر.
 
۳۷: در تأیید قابلیت بسته‌بندی، مانند تأیید دالکرهای آلومینیومی، نتایج را نمی‌توان با بررسی وسیلی مشاهده کرد. آیا روش دیگری وجود دارد؟
الف: برای ظروف مواد اولیه آسپتیک، توصیه می‌شود از روش‌های فیزیکی مانند نفوذ نمکی استفاده شود.
 
۳۸: میزان کل نمونه‌گیری در هر اعتبارسازی نشت و دوره بازاعتباردهی چقدر است؟
پاسخ: می‌توان از شروع، وسط و پایان خط غده به طور حداقل 10 بشکه جهت انجام آزمایش برداشت کرد؛ در بررسی اولیه باید خواص نگهداری محصول در طول دوره قابل استفاده بررسی شود، سپس تأیید گردد که این عمل می‌تواند یک بار در سال انجام شود.
 
۳۹: در راهنمای اعتبارسنجی، الزاماتی برای تأیید قابلیت بسته‌بندی محصولات تزریقی بزرگ وجود دارد، اما هیچ الزامی برای محصولات زیربسته و خشک شده با روش تجمید ندارد. آیا نیازی به بررسی قابلیت بسته‌بندی نیست؟
الف: باید بررسی اطمینان از بسته‌بندی ظروف برای تزریق حجم بزرگ، تزریق حجم کوچک و تزریق پودر انجام شود.
 
۴۰: آیا تست‌های نشت‌پذیری کانتینرها در همه فرمولاسیون‌های تزریقی، مانند آمپول‌ها و بطری‌های سالین، الزامی است؟
الف: تستلزم اختبارات إغلاق الحاويات في جميع أشكال الجرعات بالحقن، مثل الأمبولات وزجاجات المحلول الملحي. ومع ذلك، تختلف الطرق المستخدمة في هذا الصدد. تُطبق عادةً الطريقة الفيزيائية لاختبار الأمبولات، بينما تُستخدم كل من الطرق الفيزيائية والميكروبيولوجية في زجاجات السيلين.